Naukowcy opracowali prototypowe leki przeciwnowotworowe, które mogą niszczyć guzy bez uszkadzania zdrowych komórek w organizmie. Kwasy triterpenowe występujące w wielu roślinach, takich jak jabłka, oliwki czy czosnek, stały się podstawą przyszłych preparatów. Znane są ze swojego działania przeciwnowotworowego, ale słabo rozpuszczają się w wodzie i słabo przechodzą przez błony komórkowe, więc musiałyby być stosowane w dużych stężeniach, aby uszkodzić nowotwór.

Ostatnio naukowcy połączyli cząsteczki kwasu triterpenowego z chemicznym „transporterem”, który dostarczał związki do komórek nowotworowych i zwiększał ich skuteczność. Wyniki badań zostały opublikowane w czasopiśmie Membranes.

Główną trudnością leczenia farmakologicznego chorób onkologicznych jest wysoka toksyczność leków. Chemioterapia ma wiele skutków ubocznych, ponieważ wpływa nie tylko na komórki nowotworowe, ale także na zdrowe komórki w organizmie. Ponadto w procesie leczenia komórki nowotworowe szybko się zmieniają i znajdują sposoby na ucieczkę przed działaniem leków. Nowoczesne leki, których celem jest pojedyncze określone białko w guzie, mają niską toksyczność, ale nie radzą sobie z lekoopornością.

Nowy kierunek w biomedycynie i chemii medycznej, mitochondrialna terapia przeciwnowotworowa, to opracowywanie skutecznych i jednocześnie bezpiecznych dla organizmu leków. Przy takim podejściu proponuje się stosowanie substancji o działaniu cytotoksycznym, czyli zdolnych do niszczenia żywych komórek i ich struktur. Naukowcy badają wpływ związków cytotoksycznych na ważne składniki komórkowe, tj. mitochondria. Służą jako „stacje energetyczne”, a także determinują losy komórek, uruchamiając wiele procesów ich śmierci. Jednocześnie różnice w budowie mitochondriów w komórkach nowotworowych i zdrowych umożliwiają tworzenie leków celowanych, które nie szkodzą organizmowi pacjenta.

Od 2019 roku chemicy z Instytutu Petrochemii i Katalizy Federalnego Centrum Badawczego Ufa Rosyjskiej Akademii Nauk (Ufa) tworzą nową klasę leków przeciwnowotworowych ukierunkowanych na mitochondria na bazie kwasów triterpenowych. Te naturalne substancje są obecne w wielu roślinach owocowych i leczniczych, takich jak jabłka, czosnek i rozmaryn. Kwasy triterpenowe wykazują działanie przeciwnowotworowe i przeciwwirusowe, a niektóre ich pochodne mogą wpływać na wytwarzanie reaktywnych form tlenu w mitochondriach, co może prowadzić do stresu oksydacyjnego w komórce i w efekcie do jej śmierci.

Jednak kwasy triterpenowe nie znalazły jeszcze szerokiego zastosowania w praktyce medycznej ze względu na to, że słabo przechodzą przez błonę komórkową, a zatem nie mają wystarczająco silnego działania przeciwnowotworowego.

W nowym badaniu, aby rozwiązać ten problem, naukowcy połączyli chemicznie pochodne kwasu triterpenowego z lipofilowym kationowym związkiem F16, małą, dodatnio naładowaną cząsteczką, która ma tendencję do przechodzenia przez ściany komórkowe, które mają ładunek ujemny. Jednocześnie kation jest specyficznie gromadzony w mitochondriach komórek nowotworowych, ponieważ ładunek ujemny ich błon jest wyższy niż w zdrowych komórkach organizmu. Kation F16 pełnił rolę swoistego „transportera”, dostarczając do komórek nowotworowych substancje aktywne, tj. pochodne kwasów ursolowego, oleanolowego, jabłkowego i korosolowego, które należą do triterpenoidów.

Naukowcy przetestowali zsyntetyzowane związki na mitochondriach wyizolowanych z komórek wątroby szczura, aby poznać mechanizm działania potencjalnych leków. Eksperymenty wykazały, że związki zaburzały pracę mitochondriów, uniemożliwiając komórkom magazynowanie energii podczas przetwarzania składników odżywczych. Ponadto badane substancje zwiększyły produkcję reaktywnych form tlenu, które utleniają cząsteczki organiczne i prowadzą do śmierci komórki.

Następnie autorzy porównali właściwości przyszłych leków z działaniem oryginalnych kwasów triterpenowych, wykorzystując w eksperymentach komórki raka płuc i raka piersi, a także komórki skóry ludzkiego zdrowego dawcy. Badania potwierdziły zwiększoną toksyczność nowych cząsteczek hybrydowych wobec mitochondriów różnych typów komórek nowotworowych. Na przykład aktywność przeciwnowotworowa związku kwasu oleanolowego z kationem F16 była 154 razy większa niż kwasu naturalnego. Jednocześnie stężenie, przy którym potencjalne leki są skuteczne w walce z chorobami onkologicznymi, okazało się 2–4 razy niższe od poziomu, przy którym związki te mogą być niebezpieczne dla zdrowych komórek.

„Wybraliśmy kation F16, ponieważ we wcześniejszych badaniach spośród kilkudziesięciu związków pokrewnych okazał się najbardziej obiecujący pod względem „celowania” w komórki nowotworowe. Kwasy te są zauważalnie lepsze od swoich analogów pod względem potencjału cytotoksycznego. W połączeniu te dwa składniki znacznie wzmacniają wzajemne działanie przeciwnowotworowe. Ponadto w dość prosty sposób zsyntetyzowaliśmy substancje czynne w laboratorium. Surowcem do nich mogą być naturalne kwasy, np. ursolowy, który pozyskiwany jest z wytłoków pozostałych po przetwórstwie jabłek, czy oleanolowy z wytłoków z oliwek. Jednak powstałe związki hybrydowe nie są jeszcze lekami. Przetestujemy je na innych typach komórek nowotworowych i przeprowadzimy jeszcze kilka etapów badań na komórkach, po których będzie można przejść do badań przedklinicznych na modelach zwierzęcych” – tłumaczyDaria Nedopekina, uczestniczka badań dofinansowanych z grantu Rosyjska Fundacja Nauki, dr RAN.

W badaniu wzięli udział także naukowcy z Mari State University (Yoshkar-Ola), Instytutu Biofizyki Teoretycznej i Eksperymentalnej Rosyjskiej Akademii Nauk (Pushchino), Narodowego Centrum Badań Medycznych imienia V.A. Almazov (St. Petersburg) wraz z kolegami z Uniwersytetu Nauk o Zdrowiu i Rehabilitacji (Chiny).